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国内正在开发的NASH新药盘点
产业资讯 药明康德 2019.06.14 781

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,是全球流行的主要肝脏疾病之一,疾病谱包括NASH。据文献报道,非酒精性脂肪性肝病全球患病率为25.24%,NASH的发病率则在3~5%。其中,NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。

目前尚无有效的治疗药物上市。据德意志银行预估,一旦有NASH的药物上市,到2025年其在全球市场的规模,便可达到350~400亿美元,可见临床需求之大。开发NASH新药早已成为全球各大药企展望未来的新蓝海,在中国也不例外。目前,国内有超过10家企业布局这一领域,本文盘点了部分公开信息可获得的国内企业在NASH新药开发方面的最新进展。

歌礼制药

2019年2月,歌礼通过其子公司与3-V Biosciences就TVB-2640(歌礼代号ASC40)达成战略合作与大中华区独家开发协议。TVB-2640是一种脂肪酸合成酶(FASN)抑制剂,是全球首创、即将进入2期临床的治疗NASH的候选药物。

今年5月,这款NASH新药的2期临床研究中完成首例非酒精性脂肪性肝炎患者给药。在这项随机、安慰剂对照的2期临床研究中,歌礼与3-V Biosciences在中国共同进行注册提交、临床试验选址和试验监查工作。

该研究中,研究者将评估TVB-2640在90名美国NASH患者和25-30名中国NASH患者中的作用。入试者基线满足肝脏脂肪含量≥8%,且伴有肝纤维化F1-F3。主要终点是与基线相比,TVB-2640每日给药持续12周后对肝脏脂肪合成的影响。研究者还将评估药物对血浆甘油三酯、肝生化酶、炎症和纤维化相关生物标志物的影响。

近日,在药品审评中心的官网上显示,TVB-2640的进口药品注册申请已获得受理。

除了TVB-2640,歌礼的在研产品线中还有一款针对NASH的先导化合物正处于临床前研究阶段。根据歌礼官网,脂肪肝炎与抗病毒平台和核酸干扰是该公司三大科学研究,该公司正致力于开发新靶向治疗NASH的突破性药物。

拓臻生物

拓臻生物是一家位于上海的全球性生物医药公司,致力于肝脏疾病和癌症领域新型药物的研发。目前,该公司在非酒精性脂肪性肝炎领域正在开发5款产品,其中法尼醇X受体(FXR)激动剂TERN-101正在欧洲开展1期临床试验。

根据拓臻生物官网,FXR是肝脏和小肠中大量表达的一种核受体。胆汁酸是FXR的天然配体,胆汁酸与FXR的结合以及对FXR的激活对于调节胆汁酸合成、脂质代谢、炎症和纤维化的细胞通路的调控至关重要。研究显示,TERN-101是高效非胆汁酸类FXR激动剂,目前正在开发用于治疗NASH。

拓臻生物第二款NASH新药是氨基脲敏感型胺氧化酶(SSAO)抑制剂TERN-201。根据拓臻生物官网,SSAO又名血管粘附蛋白-1,是具有双重功能的胺氧化酶,可促进白细胞在肝脏中的募集,并能导致氧化应激增加、炎症和肝脏纤维化。抑制SSAO有望成为治疗NAFLD、NASH和其他慢性纤维化肝病的有效药物。TERN-201是强效SSAO抑制剂,通过减少氧化应激和白细胞肝内募集,具有治疗NASH的潜力。

今年4月,拓臻生物在2019年国际肝病大会上公布两项重点项目的临床前数据。在一个临床前非酒精性脂肪性肝炎模型中,TERN-101减轻了炎症、肝细胞气球样变和纤维化程度,TERN-201降低了非酒精性脂肪性肝病活动评分和纤维化程度。这些数据进一步增强了拓臻生物的信心。

拓臻生物第三款NASH新药是一种ASK1抑制剂。根据拓臻生物官网,凋亡信号调节激酶1(ASK1)是丝裂原活化蛋白激酶家族的成员,可被多种因素激活,包括氧化应激和内质网应激,并导致下游p38和c-Jun氨基末端激酶通路被激活。在NASH患者的肝脏中发现ASK1通路被激活,可诱导一系列应激反应,从而加重肝脏炎症、细胞凋亡和纤维化。目前,拓臻生物正在探索对ASK1进行药理学抑制,以期作为治疗NAFLD和NASH患者的新方法。

拓臻生物第四款NASH新药是一种甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂。根据拓臻生物官网,甲状腺激素可调节包括肝脏在内的多种组织中的血浆胆固醇、甘油三酯及脂质的代谢。选择性激活肝脏中的甲状腺激素受体将有望调节与NASH相关的脂质代谢失调。肝脏脂肪变性的减轻有可能显着改善NASH,因为它消除了炎症的关键驱动因素。拓臻生物正在寻求一种新的治疗方法,以选择性激活肝脏中的THR-β。

拓臻生物第五款NASH新药并未披露有关靶点,目前尚在发现阶段。

众生药业

众生药业布局开发NASH新药时间较早,且同时布局了三个作用于不同药理机制和病程阶段的治疗NASH小分子创新药,分别是ZSP1601,ZSP0678和ZSYM008。

2017年10月,众生药业收到创新药ZSP1601的临床试验批件。根据众生药业公告,ZSP1601是国内第一个获批临床用于治疗NASH的创新药物,也是一款具有明确作用机制和自主知识产权的治疗NASH的创新药物。

临床前研究结果表明,ZSP1601能够剂量相关的改善NASH动物模型肝脏病理学改变,包括肝组织的气球样变、脂肪变性和炎症,在多个肝纤维化动物模型上展现了显着抗炎和抗肝纤维化作用,尤其在CDAA诱导的小鼠NASH模型中,其抗肝纤维化作用显着优于在美国已进入临床3期的奥贝胆酸并呈现剂量相关性;GLP毒理研究结果表明其安全性良好,具有较大的安全窗;其药代性质及成药性良好。

鉴于其显着抗肝纤维化作用,公告显示,ZSP1601未来可能成为治疗NASH及器官纤维化的一种有效治疗选择,同时ZSP1601与其它不同作用机制药物联合可能成为NASH治疗的一种新方法。目前,ZSP1601处于1期临床研究阶段,且研发进展符合预期。

今年4月,众生药业宣布其另一款NASH新药ZSP0678收到临床试验通知书,拟用于非酒精性脂肪性肝炎。同时,该公司与四川大学合作共建NASH药效评价平台,目前已初步建立药效评价模型,并开始联合给药的探索性研究,助力NASH产品的创新研发。

君圣泰

君圣泰的HTD1801是由该公司团队自主研发的一种口服多功能小分子药物,它可以用于治疗原发性硬化性胆管炎和NAFLD/NASH。在动物试验中,HTD1801可以改善肝脏组织学特征,降低炎症,降低肝脏胆固醇和甘油三酯水平,并且能够降低血清中的LDL胆固醇水平和提高胰岛素敏感性。

去年10月,君圣泰宣布HTD1801在美国获准开展非酒精性脂肪性肝炎临床2期试验,这项试验是君圣泰在美国开展的第二个临床2期试验。同年11月,FDA授予了该药快速通道资格,这进一步促进该药物的研发和审批进程。

根据HTD1801临床2期试验的首席研究者、国际著名肝病专家Stephen Harrison教授所述,综合考虑HTD1801的多靶点机制、包括灵长类动物模型在内的多个临床前药效研究数据、以及可预期的安全性,HTD1801有潜力成为NASH治疗领域的一个重要选择,尤其是针对合并糖尿病、高血脂等代谢综合征的NASH患者。

此前,FDA还授予了HTD1801治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)的孤儿药资格和快速通道资格。目前,该产品正在美国进行针对PSC的随机、双盲、安慰剂对照的临床2期试验,以及在原发性胆汁性胆管炎(PBC)上的临床1期试验。

微芯生物

非酒精性脂肪肝是微芯生物积极布局的一个领域。其自主研发的抗2型糖尿病原创新药西格列他钠,在临床前研究中显示,对非酒精性脂肪肝模型具有显着的降低肝组织脂肪变性、炎症浸润和纤维化的药效活性,未来将进一步开展针对NASH的临床试验研究。

另外,微芯生物还完成了针对ASK1激酶的小分子抑制剂CS17919,以及NR受体选择性激动剂CS27186的筛选评价,其中化合物CS17919已经申请了相关专利。CS17919和CS27186的临床目标主要是针对非酒精性脂肪肝和相关代谢性疾病,并期望与西格列他钠联合在代谢相关疾病领域进一步拓展。

派格生物

派格生物是一家专注于创新药物开发的生物医药公司,致力于开发治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖症等代谢性及肿瘤1类创新药物。其中,派格生物研制的PB-718是GLP-1/GCG双靶点激动剂,具有明确的调节糖代谢以及脂肪代谢的作用机制。

在临床前试验中,PB-718已经显示出独特治疗优势,目标适应症为非酒精性脂肪肝和肥胖症。目前,该产品同时在美国和中国进行IND申报。此前,PB-718获得国家十二五重大新药创制专项支持。

正大天晴

正大天晴旗下有一款研发代码为TQA3526的新药,拟开发适应症为原发性胆汁性胆管炎和非酒精性脂肪性肝炎。目前,该药正在开展一项在健康受试者中耐受性和药代动力学的1a期临床试验(登记号CTR20182250),根据药物临床试验登记于信息公示平台,这项研究在2018年11月得到首次公示,计划入组70例受试者。

广生堂

GST-HG151是治疗NASH的全球创新药物,临床前研究展示了改善肝功能的作用和显着的抗纤维化效果。对于该药广生堂拥有全球知识产权,并已就该项目申请了两个PCT国际专利。

今年4月,广生堂收到国家药品监督管理局关于GST-HG151非酒精性脂肪肝病及肝纤维化可逆转全球创新药的《临床试验通知书》。根据广生堂公告,这是广生堂历时3年专业合作研发的里程碑成果,也是该公司向创新药企转型过程中继GST-HG161新型肝癌靶向药物获批临床后又一重磅成果。

康哲药业

2018年8月,康哲药业公布,集团通过其全资附属公司与Can-Fite公司签订了许可、合作与经销协议,将获得后者现有产品CF101及CF102(namodenoson)在中国的独家、永久、可转让、可分许可的研发、注册、生产和商业化产品的权利。其中,CF102在该集团获许可的主要适应症为肝细胞癌、非酒精性脂肪性肝病、及非酒精性脂肪性肝炎。

在今年ASCO年会上,Can-Fite介绍了namodenoson在2期肝癌临床研究中的结果和发现。据了解,Namodenoson治疗晚期肝癌患者的3期临床草案正在准备当中,并且将在2期临床会议中提交给FDA。该药在中国的临床开发进程,目前尚无公开信息。(生物谷Bioon.com)